Immunity：揭示免疫检查点抑制剂导致一些患者易受感染的原因

在一项新的研究中，来自加文医学研究所、洛克菲勒大学和京都大学等研究机构的研究人员针对为何一些接受一种叫做免疫检查点抑制剂的免疫疗法的癌症患者会更容易受到常见感染提出了一种潜在的解释。这一发现为人们了解免疫反应提供了新的视角，并揭示了一种预防这种常见癌症疗法副作用的潜在方法。

相关研究结果于2024年11月26日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Impaired development of memory B cells and antibody responses in humans and mice deficient in PD-1 signaling”。

论文共同通讯作者、加文医学研究所免疫学与免疫缺陷实验室主任Stuart Tangye教授说，“免疫检查点抑制剂疗法通过让T细胞更有效地攻击肿瘤和癌细胞，彻底改变了癌症治疗。但这并不是没有副作用，其中之一就是接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者中约有20%的人感染发生率增加，而这一现象在以前却鲜为人知。我们的研究结果表明，免疫检查点抑制剂在增强抗癌免疫力的同时，也会损害B细胞，而B细胞是免疫系统中产生抗体以抵御常见感染的免疫细胞。这一认识是了解和减少这种癌症治疗对免疫力副作用的关键性第一步。”

对改进免疫疗法的启示

这些作者重点研究了PD-1分子，它在免疫系统中起着“手刹”的作用，可防止T细胞过度激活。免疫检查点抑制剂疗法通过释放这种分子“手刹”来增强免疫系统的抗癌能力。

在这项新的研究中，这些作者研究了PD-1或其结合搭档PD-L1罕见遗传缺陷患者的免疫细胞，以及缺乏PD-1信号的动物模型。他们发现，PD-1活性受损或缺失会显著降低记忆B细胞——“记住”过去感染的长寿免疫细胞产生的抗体的多样性和质量。

论文第一作者、洛克菲勒大学的 Masato Ogishi 博士说，“我们发现，天生缺乏 PD-1 或 PD-L1 的人，其抗体的多样性会降低，记忆 B 细胞的数量也会减少，从而更难产生针对病毒和细菌等常见病原体的高质量抗体。”

Tangye 教授补充说，“这种对记忆 B 细胞生成和质量的抑制，可能解释接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者感染率增加的原因。”

论文共同作者、京都大学的 Kenji Chamoto 博士说，“PD-1 抑制具有‘阴阳’性质：它激活了抗肿瘤免疫反应，但同时又阻碍了 B 细胞免疫反应。而这种双重性似乎源于一种保守的免疫平衡机制。”

给临床医生的新建议

这些作者说，这些发现凸显了临床医生对接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的B细胞功能进行监测的必要性，并为那些感染风险较高的患者指出了预防性干预措施。

论文共同作者、洛克菲勒大学的Stéphanie Boisson-Dupuis博士说，“虽然PD-1抑制剂大大改善了癌症治疗，但我们的研究结果表明，临床医生需要注意增强抗肿瘤免疫力与抗体介导免疫力受损之间的潜在权衡。”

她说，“一种潜在的预防性解决方案是免疫球蛋白替代疗法（immunoglobulin replacement therapy, IgRT），这是一种用于替代免疫缺陷患者缺失抗体的现有治疗方法，可能能够考虑将其作为感染风险较高的癌症患者的预防措施。”

从罕见病例到惠及所有人的新见解

Tangye教授说，“研究 PD-1 或 PD-L1 缺乏症等罕见遗传病的病例使我们能够深入了解人体免疫系统的正常工作原理，以及我们对其进行的操作会对其产生怎样的影响。多亏了这些患者，我们才找到了微调癌症免疫疗法的途径，从而最大限度地提高疗效，同时尽可能减少伤害。”

展望未来，这些作者将探索如何改进免疫检查点抑制剂治疗，以保持其强大的抗癌效果，同时保护免疫系统的抗感染能力。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Masato Ogishi et al. Impaired development of memory B cells and antibody responses in humans and mice deficient in PD-1 signaling. Immunity, 2024, doi:10.1016/j.immuni.2024.10.014.